В-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей (В-ОЛЛ): лечение модифицированными T-клетками

Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ) – наиболее часто встречающееся заболевание кроветворной ткани, при котором в костном мозге образуется избыток незрелых лимфоцитов (бластов). В‑клеточный ОЛЛ (В‑ОЛЛ) – его основная разновидность, которая диагностируется примерно у 80% пациентов.

Современные протоколы химиотерапии в большинстве случаев позволяют добиться излечения, однако рецидивы и устойчивые к лечению формы остаются серьезной проблемой. Для таких больных существуют инновационные подходы, например, метод CAR‑Т. О современных возможностях врачебной помощи при этом B-лимфобластном заболевании мы побеседовали с экспертом турецкой клиники Acibadem, доцентом доктором Кораем Ялчыном.

Что такое В-клеточный острый лимфобластный лейкоз?

– Доктор Ялчын, расскажите, пожалуйста, что это за болезнь?

– В-клеточный острый лимфобластный лейкоз – наиболее распространенный тип этого заболевания у детей. Он развивается, когда незрелые В-лимфоциты (подтип белых кровяных клеток, отвечающих за иммунный ответ) начинают бесконтрольно размножаться в костном мозге и нарушают нормальное кроветворение.

Благодаря современным методам лечения большинство таких больных могут быть полностью излечены.

Симптомы и первые признаки В-ОЛЛ

Специфических симптомов, по которым сразу можно поставить диагноз, не существует, хотя болезнь обычно протекает остро – проявления связаны с тем, что опухолевые лимфобластные элементы вытесняют из костного мозга нормальное кроветворение.

Чаще всего родители замечают сочетание нескольких признаков:

• стойкая слабость, вялость, бледность кожи (следствие анемии – нехватки эритроцитов)
• беспричинные синяки, мелкие красные точки на коже, кровотечения из носа или десен (из-за уменьшения количества тромбоцитов)
• частые длительные инфекции, повышенная температура (из-за нехватки нормальных лейкоцитов)
• увеличение лимфоузлов на шее, в подмышках или паху, тяжесть, боли в животе (увеличение печени, селезенки)
• боли в костях и суставах, из-за которых ребенок может прихрамывать или перестать ходить

Ни один из этих симптомов сам по себе не позволяет поставить диагноз. Но если несколько признаков сохраняются дольше одной-двух недель, нужно как можно скорее сдать общий анализ крови (ОАК) и обратиться к педиатру или гематологу.

Диагностика заболевания кроветворной системы

Диагностика всегда начинается с ОАК: при остром лимфобластном лейкозе в нем обычно меняется число лейкоцитов, снижаются эритроциты и тромбоциты, могут появляться незрелые бласты. Но окончательный диагноз ставится только по результатам исследования костного мозга.

Ключевые этапы обследования:

• Пункция и биопсия костного мозга – забор образца (обычно из тазовой кости) для подсчета бластов
• Иммунофенотипирование – анализ, определяющий, к какой линии относятся опухолевые элементы. Именно он подтверждает В-клеточную природу лимфобластного заболевания и выявляет на его поверхности маркер CD19 – ту самую мишень, на которую нацелена CAR-T-терапия
• Цитогенетика и молекулярные тесты – поиск хромосомных перестроек, мутаций (например, филадельфийской хромосомы), которые определяют группу риска и лечебную тактику
• Люмбальная пункция – проверка спинномозговой жидкости, чтобы исключить поражение центральной нервной системы

Методы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей

Стандартные подходы

– Как лечат лимфобластное заболевание?

– Лечение обычно включает несколько последовательных этапов (фаз):

• индукция (интенсивное воздействие для уничтожения максимального количества опухолевых элементов)
• консолидация (закрепление достигнутой ремиссии)
• поддерживающая терапия для предотвращения рецидива

Конкретный лечебный план зависит от группы риска, к которой относится ребенок, генетических особенностей патологии и того, как она отвечает на первые курсы лечебного воздействия.

– Что предлагаете вы?

– Мы следуем международным клиническим протоколам и предоставляем полный спектр врачебной помощи, включая передовые подходы к диагностике, пересадку костного мозга, иммунотерапию, CAR-T терапию, когда это показано.

Метод CAR-T терапии при лейкозе

– Каков принцип действия этого метода?

– Суть его – генетическое перепрограммирование Т-лимфоцитов пациента (другой разновидности лимфоцитов, отвечающих за защиту организма).

Показания к назначению

– Когда его применяют?

– Он применяется при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе у детей и молодых людей, но не на начальных этапах.

Такой подход рассматривается в двух основных случаях:

• при рецидиве лейкоза у ребенка: когда болезнь вернулась после прохождения лечебного курса
• при рефрактерном течении: когда опухоль изначально не отвечает на стандартные схемы (химио- или таргетные препараты).

Эффективность

– Почему эта методика особенно эффективна при b-лимфобластном лейкозе?

– В-ОЛЛ – идеальная мишень для этого подхода, потому что его бласты почти всегда несут на своей поверхности белок CD19 (маркер, служащий «опознавательным знаком» для иммунной системы). T-лимфоциты специально обучены распознавать именно этот маркер и очень эффективно уничтожать всех его носителей.

Аналогичные подходы уже используются для терапии других онкогематологических заболеваний, а также проходят клинические испытания для воздействия на солидные опухоли (например, внутренних органов).

Преимущества и недостатки метода

– Каковы плюсы и минусы CAR-T?

– Главное преимущество этого подхода – он позволяет достичь ремиссии у больных с очень тяжелыми формами заболевания, плохо поддающимися другому лечению. Это высокоперсонализированный метод, поскольку используется собственный иммунный материал конкретного человека.

Основные недостатки включают:

• Возможные тяжелые побочные эффекты (требующие интенсивного наблюдения)
• Необходимость проведения лечения в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и опытом
• Высокая сложность и длительность процесса производства препарата, что требует времени и высокотехнологичных лабораторий

Как проходит курс?

Этапы проведения

Этап	Описание
1. Сбор Т‑лимфоцитов	С помощью афереза (процедура, при которой кровь пропускают через аппарат, выделяющий нужные элементы) собираются Т‑лимфоциты.
2. Генетическая модификация	В лабораторных условиях в них встраивают искусственный ген, который заставляет их вырабатывать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR) – белок, способный специфически связываться с маркером CD19 на злокачественных b-клетках.
3. Подготовительная химиотерапия	Перед возвратом готового препарата больному проводится короткий курс химиотерапии для снижения количества собственного иммунного материала – это создает «пространство» для модифицированных жлементов и повышает их эффективность.
4. Инфузия модифицированных лимфоцитов	Модифицированные элементы вводятся обратно в кровоток. После инфузии они циркулируют по организму, находят и целенаправленно разрушают раковые опухолевые очаги по всему телу.

Результаты и прогноз

– Какие результаты достигнуты у вас?

– Наша клиника является одним из пионеров этого направления в регионе и обладает обширным опытом в применении CAR-T-клеток. Мы лечили больных с рецидивирующими или рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза, достигших полной ремиссии, в том числе тех из них, у которых были исчерпаны все стандартные возможности.

Исход лечения для каждого конкретного человека зависит от таких факторов, как объем опухолевой массы на момент начала терапии, количество и характер ранее проведенных курсов, а также индивидуальный ответ.

Осложнения после клеточной иммунотерапии

– Какие осложнения или побочные эффекты могут возникнуть?

– Наиболее частые побочные эффекты:

• Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ): бурная реакция защитной системы, проявляющаяся лихорадкой, воспалением. Цитокины – сигнальные молекулы, которые клетки иммунитета выделяют для активации друг друга. Их массовый выброс при разрушении большого количества опухолевых элементов вызывает системную реакцию организма.
• Неврологические побочные эффекты: могут включать спутанность сознания, нарушение речи или координации, но, как правило, носят временный характер.
• Также может наблюдаться снижение уровня форменных элементов крови (анемия, тромбоцитопения, нейтропения) и повышенный риск инфекций из-за ослабления иммунитета.

Чаще всего эти осложнения проходят без последствий. Главное – чтобы за состоянием пациента внимательно наблюдали, а у врачей был опыт ведения таких больных.

Реабилитация после курса

– Как организовано постлечебное наблюдение?

– Наблюдение начинается сразу после инфузии и продолжается регулярно в течение нескольких лет после окончания курса. Мы отслеживаем показатели крови, восстановление иммунитета, признаки инфекций, статус патологии (находится ли болезнь в ремиссии) и персистенцию (сохранение) введенных клеток в организме.

Наблюдение продолжается после выписки. Оно нужно, чтобы закрепить результат и вовремя выявить отсроченные эффекты, если они появятся.

– Какая необходима реабилитация?

– Большинство пролечившихся постепенно возвращаются к нормальной повседневной активности по мере восстановления организма.

Реабилитация направлена на восстановление физической силы, повышение выносливости, возвращение к посещению школы и социальному взаимодействию (общению с друзьями, сверстниками). Длительность восстановительного периода варьируется, однако многие возвращаются к привычному образу жизни в течение нескольких месяцев после завершения активного курса.

Составляющие цены при лечении В-ОЛЛ

– От чего зависит стоимость?

– Стоимость зависит от ряда факторов, включая:

• тип используемого продукта (готовый коммерческий или индивидуально произведенный препарат)
• длительность госпитализации
• необходимость пребывания в отделении реанимации
• объем поддерживающих и сопутствующих лечебных мероприятий
• исходное состояние больного

В процессе оценки и планирования мы предоставляем семьям подробный индивидуальный план с детальной сметой затрат.

– Почему стоит поехать именно к вам?

– Acibadem предлагает мультидисциплинарную команду, обладающую обширным опытом в лечении детского острого лимфобластного лейкоза, проведении трансплантации стволовых клеток и иммунотерапии.

Мы соединяем передовые технологии, признанные во всем мире клинические протоколы и опыт высококлассных специалистов, чтобы подобрать каждому ребенку подходящий план помощи. Наша цель – не только победить болезнь, но и поддерживать заболевшего и его семью на всем пути выздоровления.

Часто задаваемые вопросы

Какой шанс на ремиссию дает клеточная иммунотерапия при В-ОЛЛ?

В исследовании ELIANA полной ремиссии достигли 81% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой. Это те больные, которым стандартные методики уже не помогли.

Чем этот метод отличается от трансплантации костного мозга?

При трансплантации пересаживают донорские кроветворные клетки. При терапии модифицированными Т-лимфоцитами используют собственные ресурсы человека, перепрограммированные в лаборатории на распознавание и уничтожение опухоли, – донор не нужен.

Сколько длится курс?

Производство препарата занимает несколько недель. Сама инфузия похожа на переливание крови, но после нее необходимо наблюдение в стационаре, а долгосрочный контроль продолжается месяцы и годы.

Как поехать лечиться в Турцию?

Чтобы узнать о возможности и стоимости применения CAR-T терапии b-клеточного острого лимфобластного лейкоза у детей у доктора Корая Ялчына, заполните форму обращения и прикрепите медицинские документы пациента.

Портал сотрудничает с российскими и с более чем 80 сильными зарубежными лечебными учреждениями в 17 странах мира из Турции, Германии, Китая, Южной Кореи, Израиля и других. В каталоге представлены клиники, специализирующиеся на онкогематологических заболеваниях, где заболевших принимают опытные врачи. Записаться на консультацию к нужному врачу или получить ответ о возможности и датах госпитализации, ориентировочной цене можно бесплатно, после предоставления документов пациента для клиники.

Источники

• Maude S.L., Laetsch T.W., Buechner J., et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. *New England Journal of Medicine*, 2018; 378(5):439–448.
• Laetsch T.W., Maude S.L., Rives S., et al. Three-Year Update of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in the ELIANA Trial. *Journal of Clinical Oncology*, 2023; 41(9):1664–1669.