TIL-терапия: как собственные лимфоциты помогают победить рак

Представьте: внутри вашей опухоли уже есть крошечные «солдаты» — иммунные клетки, пытающиеся бороться с болезнью, их называют опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами. Но их слишком мало, они слишком слабы, чтобы победить. А что, если взять этих солдат, вырастить целую армию, усилить и вернуть обратно в организм? Именно так работает TIL-терапия — один из самых многообещающих методов современной иммуноонкологии.

О том, кому подходит методика, какие есть показания и противопоказания, как проходит процесс в клинике Аджибадем, рассказала профессор и доктор медицинских наук Озлем Сенмез.

Что такое ТИЛ-терапия и как она работает?

TIL-терапия (Tumor-Infiltrating Lymphocyte therapy) — это персонализированный метод клеточной иммунотерапии, при котором используются собственные иммунные клетки пациента.

Эти лимфоциты уже присутствуют внутри опухоли. Природа позаботилась, чтобы они «узнавали» рак в лицо. Однако их активность подавлена, количество недостаточно для победы.

Задача TILs — исправить ситуацию. Врачи извлекают эти клетки из опухолевой ткани, в лаборатории их активируют, размножают до огромных количеств, а затем возвращают обратно. Предварительно организм подготавливают специальной химиотерапией, чтобы создать «армии» максимально благоприятные условия.

Чем данный способ отличается от CAR-T?

Оба способа относятся к адоптивной клеточной терапии, но принципиально различаются.

При CAR-T врачи берут лимфоциты из крови пациента, в лаборатории встраивают туда искусственный рецептор (химерный антигенный рецептор, или CAR), «нацеливающийся» на конкретный белок на поверхности раковых клеток. Метод показывает впечатляющие результаты при некоторых типах рака крови, но в солидных опухолях его эффективность ограничена.

TILs не требуют генной инженерии. Методика использует естественные, поликлональные лимфоциты, присутствующие в опухоли. Они способны распознавать сразу множество разных раковых мишеней, очень разных по свойствам, что особенно перспективно при онкологии органов.

То есть, CAR-T — «искусственно созданные снайперы» с одной целью. TIL — «естественная армия», знающая врага в лицо и атакующая его с разных сторон.

Какие виды рака лечат TIL-терапией?

На сегодняшний день наиболее изученным доказанным показанием является нераспространенная или метастатическая меланома — рак кожи, не поддающийся лечению ингибиторами контрольных точек anti-PD-1, а при наличии мутации BRAF V600 — и таргетными препаратами.

16 февраля 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало ускоренное одобрение препарату лифилеуцел (lifileucel, торговая марка Amtagvi) именно для этого заболевания. Это первый зарегистрированный препарат данной методики, одобренный для солидных опухолей.

Исследования не стоят на месте. Метод активно изучается при других видах рака: 

• шейки матки
• яичников
• почечно-клеточный
• колоректальный
• немелкоклеточный рак легкого
• другие рефрактерные солидные опухоли

Некоторые исследования показывают многообещающие результаты: например, при раке шейки матки общий ответ в одном из исследований достиг 45,5%, частота полных ремиссий — 9,1%.

Кто является идеальным кандидатом?

Идеальный кандидат на TIL-иммунотерапию — онкобольной, у которого присутствует доступная для биопсии или хирургического удаления опухолевая ткань, сохранен хороший общий статус, достаточно сил перенести лечение, функция внутренних органов позволяет провести подготовительную химиотерапию.

Пациенты с быстро ухудшающимся состоянием могут не подойти, так как производство клеток занимает несколько недель.

Какие есть противопоказания?

ТИЛ-терапия — сложный, ресурсоемкий метод, подходящий далеко не каждому.

Абсолютные противопоказания включают:

• неконтролируемую активную инфекцию
• тяжелую дисфункцию органов
• неконтролируемые сердечно-сосудистые, легочные заболевания
• выраженную недостаточность костного мозга
• невозможность перенести лимфодеплеционную химиотерапию на подготовительном этапе
• плохой общий статус, низкая физическая активность

Относительные противопоказания, то есть ситуации, которые требуют особого внимания, могут сделать применение методики невозможным, включают в себя: быстрое прогрессирование заболевания, требующее срочного системного лечения, неконтролируемые метастазы в головной мозг, необходимость в высоких дозах системных кортикостероидов, тяжелые аутоиммунные заболевания, недостаточное количество опухолевой ткани, отсутствие безопасного доступа для забора материала.

Основные этапы процедуры

Это многоэтапный процесс, требующий тщательного планирования, координации работы многих специалистов. Рассмотрим каждый этап подробно.

1. Оценка и планирование. Первый этап начинается с комплексного обследования: врач изучает историю болезни, проводит осмотр, назначает визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ-КТ), лабораторные анализы. На основе полученной информации принимается решение, подходит ли человеку TIL-терапия.
2. Забор биоптата. Для получения TILs необходимо около 3-5 граммов свежей опухолевой ткани — примерно размер крупной виноградины. Ткань получают либо через биопсию, либо во время хирургической операции. Выбор способа зависит от расположения опухоли, должен быть безопасным для пациента. Свежий материал дает лучшее качество, более продуктивный рост в лаборатории.
3. Лейкаферез. Иногда дополнительно проводится лейкаферез — процедура, похожая на сдачу крови, когда из венозной крови пациента собирают лейкоциты. Забор занимает около 2-3 часов, если необходим для поддержки производства материала.
4. Лабораторное производство. Это ключевой, самый длительный, технически сложный этап. Полученный биоптат отправляют в специализированную лабораторию, работающую по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice — надлежащая производственная практика). Там из ткани выделяют лимфоциты, активируют их и размножают до огромных количеств. Размножение материала занимает примерно 70-90 дней — в зависимости от качества ткани, количества полученных клеток и других факторов. Перед возвращением в организм готовый продукт проходит строгий контроль на стерильность, жизнеспособность, безопасность.
5. Подготовительная химиотерапия (лимфодеплеция). Примерно за 5-7 дней до инфузии пациент проходит лимфодеплецию — получает курс химиотерапии, обычно препаратами циклофосфамид, флударабин. Цель — «расчистить место»: временно снизить собственный иммунитет, чтобы создать пространство для вводимых TILs, дать им возможность закрепиться и работать.
6. Введение TIL-лимфоцитов и ИЛ-2. День инфузии — кульминационный момент. Собранные, размноженные TILs вводят внутривенно. Затем, в зависимости от протокола, могут вводить интерлейкин-2 — препарат, поддерживающий клеточную активацию и размножение. У ослабленных больных дозу ИЛ-2 могут снизить или вовсе отменить.
7. Стационарное наблюдение. После инфузии пациент остается в больнице под круглосуточным наблюдением. Обычно пребывание занимает около двух недель — пока восстановятся показатели крови, минуют основные риски. В некоторых случаях может потребоваться наблюдение в отделении интенсивной терапии.

Какие могут быть побочные эффекты?

Большинство серьезных осложнений при TIL-терапии вызваны не самим биоматериалом, а подготовительной химиотерапией, высокими дозами ИЛ-2.

Наиболее частые побочные эффекты встречаются более чем в половине случаев, также бывают более серьезные, но редкие осложнения.

Побочные эффекты:

Частые	Редкие
цитопении — анемия, тромбоцитопения, нейтропения	сепсис на фоне нейтропении — присоединяется инфекция при низком уровне нейтрофилов
лихорадка, озноб, усталость	синдром капиллярной утечки — жидкость выходит из сосудов в ткани
тошнота, рвота, диарея	почечная, печеночная дисфункция
кожная сыпь, выпадение волос	нарушения сердечного ритма
снижение артериального давления	нейротоксичность, аутоиммунные реакции

Именно поэтому TIL-терапию должны проводить исключительно центры с опытом в онкологии, клеточной, интенсивной терапии, трансфузиологии, лечении инфекций, имеющие все необходимое для своевременного выявления и коррекции осложнений.

Насколько эффективен этот метод?

Самые убедительные данные на сегодняшний день получены при метастатической меланоме.

В ключевом исследовании C-144-01, на основании которого был одобрен лифилеуцел, общий ответ на лечение составил примерно 31,4%. У части пациентов зафиксированы полные ответы (рак ушел полностью), у ответивших эффект был стойким. По данным пятилетнего наблюдения, часть больных оставались живы спустя четыре года.

Для других солидных опухолей данные менее зрелые — исследования находятся на более ранних стадиях. Но уже видны обнадеживающие сигналы при раке шейки матки, яичников, легкого, толстой кишки, почек, изучаются TILs при раке молочной железы.

Статистика — усредненные данные. Конкретный результат зависит от множества факторов: типа онкозаболевания, стадии, общего состояния, предшествующих методов, индивидуальных особенностей организма.

Клиника Acibadem находится сегодня на этапе внедрения и накопления собственного клинического опыта, пока врачи опираются на данные опубликованных исследований лифилеуцела, международных испытаний.

Сколько стоит курс TIL-терапии? 

Это дорогостоящий, сложный метод. Окончательная стоимость зависит от многих факторов: типа опухоли, способа биопсии, необходимости лейкафереза, сложности производства, длительности госпитализации, необходимости в ИЛ-2, объема обследований, наблюдения.

В Европе общие затраты на один клинический случай варьируются от €70 тыс. до €300 тыс. Самая дорогая часть — производство TILs (€35-70 тыс.), за ним следует госпитализация, наблюдение (€26-50 тыс.).

В США производитель лифилеуцела установил отпускную цену чуть выше $550 тыс.

В Турции, по данным Acıbadem, стоимость процедуры значительно ниже: ориентировочный диапазон для всей процедуры составляет $15-30 тыс. (сюда входят консультации, непосредственно процедура, пребывание в стационаре, наблюдение).

Сколько длится лечение? 

Весь путь от первого обращения до возвращения домой можно разделить на несколько этапов:

• Первичная удаленная консультация — до приезда в Турцию
• Прибытие, обследование — несколько дней
• Забор опухолевой ткани, лейкаферез — 1-2 дня
• Лабораторное производство — примерно 70-90 дней, в это время можно вернуться домой и ждать готовности биоматериала
• Подготовительная химиотерапия + инфузия TIL-лимфоцитов + восстановление — около 2-3 недель в стационаре
• Раннее наблюдение — ежедневный контроль после выписки, плановые визиты для оценки ответа организма

Требуется минимум два визита в Турцию. Первый визит — для обследования, забора ткани и, при необходимости, лейкафереза. Второй визит назначают через 2,5-3 месяца по готовности клеток, для проведения подготовительной химиотерапии, инфузии, восстановительного периода.

Это не однодневная процедура, не одноразовый визит, а долгосрочное обязательство, требующее тщательного планирования поездки, наличия достаточного количества опухолевой ткани, стабильного состояния больного во время производства, возможности оставаться в Турции в течение интенсивного этапа лечения. Поэтому так важно заранее обсудить все детали.

Почему стоит выбрать именно Acıbadem для TIL-терапии?

Acıbadem — один из крупнейших, наиболее авторитетных медицинских холдингов Турции, аккредитованный по международному стандарту JCI (Joint Commission International). Группа объединяет более 45 больниц и клиник, принимает пациентов из более чем 90 стран, предлагает круглосуточную многоязычную поддержку.

Преимущества клиники

Полный цикл в одном месте

В Acıbadem лечение проводится в рамках мультидисциплинарного подхода. Все необходимые специалисты, службы работают системно:

• онкологи-химиотерапевты
• хирурги-онкологи
• интервенционные радиологи
• патологоанатомы
• специалисты по молекулярной диагностике
• радиологи и специалисты по ядерной медицине
• реаниматологи, инфекционисты
• специалисты по трансфузиологии
• GMP-лаборатория Acıbadem Labcell Cellular Therapy Center

Отбор пациентов, забор ткани, производство TILs, инфузия, наблюдение координируются в рамках одной комплексной программы.

Производство по стандартам GMP

TIL-терапия в Турции проводится в рамках режима «Hospital Exemption» для передовых терапевтических лекарственных препаратов, производится в условиях, соответствующих стандартам GMP, в специализированном центре Acıbadem.

Индивидуальный подход для иностранных пациентов

Для международных больных Acıbadem предлагает:

• структурированную оценку до поездки — врач изучает документы дистанционно
• индивидуальный план лечения
• координацию всех этапов — биопсии, лейкафереза, производства, инфузии
• наблюдение после процедуры в рамках мультидисциплинарной программы

Сочетание высокого качества и доступной цены

Методика в Турции, как правило, обходится в 2-3 раза дешевле, чем в США или Западной Европе, при сопоставимом качестве. Ориентировочная стоимость в Acıbadem — $15-30 тыс., что значительно ниже европейских, американских аналогов.

Удобное расположение, развитая инфраструктура

Турция находится на стыке Европы и Азии, что делает ее легко доступной для онкопациентов из многих стран. Время ожидания лечения здесь, как правило, короче, чем во многих западных клиниках.

Как поехать лечиться в Acibadem?

TIL при раке — не просто еще один метод лечения. Это персонализированная биологическая «армия», выращенная из ваших собственных клеток, знающая конкретную опухоль изнутри. При меланоме, устойчивой к другим методам, это уже реальный шанс, при других солидных опухолях — окно в будущее, где исследования открывают новые возможности.

Если вы или ваши близкие рассматриваете данный метод — не откладывайте. На производство биоматериала уходит почти три месяца, чем раньше вы начнете путь, тем больше шансов успеть, пока болезнь не пошла вперед.

Чтобы узнать о возможности применения методики у профессора Озлем Сёнмез, заполните простую форму, прикрепите медицинские документы.

Портал сотрудничает с российскими и с более чем 80 сильными зарубежными лечебными учреждениями в 17 странах мира, включая Турцию, Германию, Китай, Южную Корею, Израиль и другие. В каталоге представлены больницы, специализирующиеся на лечении рака, где больных принимают профессора, врачи с огромным опытом. Записаться на консультацию, получить ответ о возможности и датах госпитализации, ориентировочной стоимости можно бесплатно, после предоставления документов для клиники.

Источники

1. Medina T, Chesney JA, Kluger HM, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Lifileucel Tumor-Infiltrating Lymphocyte Cell Therapy in Patients With Advanced Melanoma: A 5-Year Analysis of the C-144-01 Study. J Clin Oncol. 2025 Jun 2. doi: 10.1200/JCO-25-00765.
2. Lifileucel in patients with advanced melanoma: 5-year outcomes of the C-144-01 study. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):9515.
3. FDA Approval Summary: Lifileucel for Unresectable or Metastatic Melanoma. U.S. Food and Drug Administration. February 16, 2024.
4. Stevanović S, Draper LM, Langhan MM, et al. Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus-targeted tumor-infiltrating T cells. J Clin Oncol. 2015;33(14):1543-1550.
5. BCN HEALTH. Economic evaluation of TIL-ACT with HD-IL-2: a systematic literature review of costs and cost-effectiveness. Presented at: Annual Conference of the Spanish Health Economics Association (AES); June 19, 2025; Madrid, Spain.