Иммунотерапия при меланоме и метод CIK: что это, показания, эффективность

Меланома относится к онкологическим заболеваниям, которые лучше всего отвечают на иммунотерапию. Подход помогает иммунной системе более эффективно распознавать и уничтожать раковые клетки.

Доктор Озлем Сонмез (Acibadem, Турция) рассказала, какие препараты сегодня применяются при меланоме, как врачи выбирают лечебную тактику в зависимости от стадии болезни, особенностей опухоли. Отдельное внимание уделили CIK-терапии – методу клеточной иммунотерапии с использованием собственных иммунных клеток пациента. Мы обсудили подход, показания, необходимые обследования перед началом, организацию процесса – от забора крови до наблюдения после курса.

Как выбирают тактику лечения меланомы?

Выбор зависит от ряда факторов.

Основные из них:

• стадия онкопатологии
• возможность провести операцию, наличие метастазов
• присутствие мутаций, поддающихся таргетной терапии
• объем злокачественного поражения, темп прогрессирования, симптомы, местонахождение метастазов
• функциональный статус больного (способность к самообслуживанию, активности)
• работа органов и систем
• предшествующий курс
• общее клиническое состояние

При ранних стадиях основной метод врачебной помощи – хирургическое вмешательство. У больных с повышенным риском рецидива возможна также последующая таргетная, иммунотерапия.

Если операция невозможна, появились метастазы, остаются следующие варианты выбора:

• ингибиторы контрольных точек иммунитета
• таргетные препараты, блокирующие белки BRAF, MEK
• облучение отдельных очагов или метастазов в головной мозг
• участие в клинических исследованиях
• клеточные протоколы, например, применение TIL у некоторых пациентов

Препараты иммунотерапии при меланоме

Наиболее широко применяемые средства – пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб.

Лечение обычно начинают с комбинации ниволумаба и ипилимумаба, после достижения контроля болезни переходят на поддерживающую монотерапию ниволумабом.

У людей с мутацией BRAF V600 после прогрессирования на фоне блокаторов контрольных точек могут назначить ингибиторы BRAF и MEK. Это белки, участвующие в передаче сигналов внутри клетки. Их избыточная активность, связанная с определенными мутациями, стимулирует рост раковых элементов, поэтому препараты, блокирующие эти белки, подавляют деление опухоли.

В Acıbadem доступны все международно признанные стандартные варианты иммунотерапии меланомы. Для отдельных пациентов также могут рассмотреть продвинутые клеточные иммунотерапевтические варианты:

• применение опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов
• терапия цитокин-индуцированными киллерными агентами
• дендритноклеточные вакцины.

Иммунотерапия при меланоме кожи

Препарат	Применение при меланоме
Ниволумаб + ипилимумаб (PD-1 и CTLA-4)	Первая линия терапии при неоперабельном/ метастатическом новообразовании, как правило, четыре индукционных цикла
Ниволумаб (монотерапия, PD-1)	Поддерживающее лечение
Дабрафениб + траметиниб или энкорафениб + биниметиниб (BRAF + MEK)	При наличии мутации, после прогрессирования на иммунотерапии

Что такое CIK-терапия и кому она подходит?

Как действует метод?

CIK-подход – это персонализированная форма клеточной иммунотерапии, при которой используются собственные иммунные структуры организма. У человека берут образец крови, выделяют нужные элементы, наращивают их количество в лаборатории, а затем вводят обратно больному.

В отличие от стандартных иммунопрепаратов, стимулирующих защитные клетки, уже имеющиеся в организме, методика увеличивает их объем и активность в лаборатории, а потом возвращает обратно. Цель – усилить естественный противоопухолевый ответ организма за счет более направленной активации защитных механизмов.

Усиленные структуры обладают свойствами Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK). Они способны выявлять, атаковать раковые элементы, вырабатывать цитокины (сигнальные молекулы иммунной системы), поддерживающие более широкий противораковый ответ организма.

Методику изучали при разных видах солидных опухолей. Обычно ее применяют не как основную, а как дополнительный или исследовательский подход. Ее могут предложить отдельным заболевшим, чтобы поддержать собственную защитную активность организма в борьбе с раком, снизить риск рецидива после основного курса, усилить контроль над болезнью – но только вместе с доказанными онкологическими методиками.

Кто является идеальным кандидатом для лечения?

Идеальный кандидат определяется не только объемом опухолевого очага. Отбор пациентов зависит от типа новообразования, стадии, темпа прогрессирования, ранее пройденных процедур, ожидаемой пользы от стандартных методов, общего состояния, работы внутренних органов, состояния иммунной защиты, возможности получить достаточное количество клеточного материала периферической крови для производства препарата.

CIK-протокол может быть более подходящим для людей, чье общее самочувствие позволяет перенести забор нужных элементов, их производство, введение в организм, последующее наблюдение.

Противопоказания для применения

Хотя CIK-протокол хорошо переносится, он подходит не каждому.

Противопоказания:

• активные неконтролируемые инфекции
• тяжелые аутоиммунные заболевания
• значительная недостаточность функции систем организма
• выраженное угнетение костного мозга
• крайне низкий функциональный статус

Заболевшим, получающим интенсивные иммуносупрессивные лекарственные средства, может потребоваться дополнительная оценка. Каждый случай рассматривается индивидуально перед принятием решения о лечении.

Диагностика и подготовка к курсу

Сначала обязательно проводится комплексное медицинское обследование. Оно включает анализы крови, оценку функции печени, почек, скрининг на инфекции, исследования КТ, ПЭТ/КТ, МРТ.

В зависимости от особенностей болезни, испробованных врачебных методик, включая предшествующую иммунотерапию, могут рекомендовать дополнительное молекулярное тестирование.

Специальной подготовки не требуется. Пациентам рекомендуется хорошо питаться, сохранять физическую активность, контролировать имеющиеся заболевания.

Как проходит CIK-терапия при меланоме?

Обследования и биопсия

Перед началом процедур команда врачей оценивает диагноз, стадию болезни, уже испробованные врачебные подходы, общее состояние, функции жизненно важных органов, иммунный статус, текущий план ведения пациента.

Больному проводят биопсию. Взятый образец используют при изготовлении препарата, чтобы направить иммунный ответ конкретно против опухоли пациента.

Кроме того, у заболевшего забирают периферическую кровь – чаще при помощи лейкафереза. В ходе процедуры из биоматериала с помощью аппарата выделяют лейкоциты, остальные компоненты возвращают больному. Иногда вместо лейкафереза образец берут несколько раз обычным способом.

Получение и производство CIK-клеток

Из полученного биоматериала выделяют мононуклеарную фракцию – разновидность одноядерных лейкоцитов, к которым относятся лимфоциты, моноциты. Их помещают в специальную среду с цитокинами и веществами, стимулирующими активность. В результате получают цитокин-индуцированные киллерные элементы, способные обнаруживать и уничтожать рак.

Срок изготовления препарата зависит от нескольких факторов:

• объема исходного материала
• размера полученного образца опухоли
• скорости роста в лаборатории
• требований к качеству готового продукта

Перед введением обратно их проверяют: подсчитывают число, оценивают жизнеспособность, контролируют стерильность.

В среднем процесс производства занимает несколько недель – от момента забора биоматериала до введения итогового продукта. Находиться в больнице это время не нужно.

Схема для иностранных пациентов обычно выглядит так: сначала проводится консультация, берутся биопсия патологического очага, образец крови, затем человек возвращается домой на время изготовления в лаборатории. Когда материал готов, больной приезжает повторно для проведения инфузии.

Подготовительная химиотерапия и введение CIK-клеток

Перед введением некоторым пациентам проводят курс химиотерапии, который называется лимфодеплецией. Для этого используют два лекарственных средства – циклофосфамид, флударабин. Задача лимфодеплеции – временно снизить число собственных защитных клеток, чтобы освободить место для культивированных элементов, создать условия для более эффективной работы. Полученный клеточный состав вводят внутривенно – через капельницу.

Если необходимо, лечащий онколог может дополнительно включить в план блокаторы контрольных точек иммунитета, воздействующих на молекулы PD-1, PD-L1 – белки, в норме сдерживающие чрезмерную активность иммунитета. Опухолевые элементы могут использовать данный механизм в своих целях: они «маскируются» с помощью PD-L1, система иммунитета перестает их выявлять и устранять. Блокаторы PD-1, PD-L1 снимают это ограничение, восстанавливая способность иммунной системы бороться со злокачественным образованием.

Наблюдение после лечения

После курса врачи внимательно наблюдают за самочувствием больного. Регулярно проводятся осмотры, лабораторные анализы, с помощью визуализации – КТ, МРТ, ПЭТ/КТ – оценивают ответ на иммунотерапию меланомы в установленные сроки. Подход позволяет вовремя понять, насколько эффективно работает методика, чтобы, если нужно, скорректировать тактику.

Общий план – количество инфузий CIK-препарата, график последующих обследований – команда врачей определяет индивидуально для каждого человека. Наблюдение продолжается несколько месяцев после завершения курса.

Результаты после курса

CIK-терапия остается развивающимся направлением онкологической иммунотерапии. Она может усиливать противоопухолевый иммунный ответ, помогать контролировать заболевание у отдельных больных, особенно в комбинации с признанными методами врачебной помощи.

Ее не следует рассматривать в качестве замены стандартным методам: блокаторам контрольных точек, таргетным препаратам или операции. Обычно она применяется как часть более широкой лечебной стратегии.

Четко установленной стадии, при которой методика наиболее эффективна, не существует. В случае меланомы она не рассматривается как стандартное лечение первой линии, имеющиеся данные более ограничены по сравнению с информацией об ингибиторах контрольных точек и других методиках.

Подход может рассматриваться у кандидатов с распространенной, неоперабельной, рецидивирующей, метастатической, резистентной меланомой, чье состояние позволяет перенести цикл – от биопсии до последующего наблюдения. Потенциальная польза зависит от индивидуальных клинических характеристик больного.

При быстро прогрессирующей, непосредственно угрожающей жизни онкопатологии методика не является единственным вариантом врачебной помощи.

Осложнения и риски

Большинство побочных эффектов легкие, временные. У некоторых наблюдаются повышение температуры, утомляемость, озноб, гриппоподобные симптомы. Серьезные осложнения встречаются редко.

По данным международного регистра CIK-терапии (2729 пациентов), легкая лихорадка возникает примерно у 41% больных, головная боль, утомляемость – у 32%, озноб – у 27%. Тяжелые осложнения 3-4 степени, например, снижение числа лейкоцитов, регистрируются редко.

Расчет стоимости лечения меланомы CIK-клетками

Стоимость варьируется в зависимости от сложности производства клеточного продукта, объема дополнительных диагностических процедур, сочетаемости подхода с другими видами медицинской помощи.

Поскольку каждый лечебный план индивидуален, точная оценка стоимости дается после детального рассмотрения медицинской документации, поставленных целей.

Acıbadem предлагает комплексный мультидисциплинарный подход:

• международно признанные стандартные методы
• продвинутая молекулярная диагностика
• секвенирование нового поколения
• современные варианты иммунотерапии при раке кожи
• специализированные программы клеточного воздействия

Планирование осуществляется опытной командой специалистов, что позволяет каждому обратившемуся получить персонализированную лечебную стратегию, основанную на актуальных научных данных.

Как поехать на лечение в Турцию?

Чтобы узнать о возможности и стоимости применения иммунотерапии при меланоме кожи, в том числе с помощью CIK-клеток, у доктора Озлем Сонмез, заполните форму обращения, прикрепив медицинские документы заболевшего.

Портал сотрудничает с российскими и с более чем 80 сильными зарубежными лечебными учреждениями в 17 странах мира, включая Турцию, Германию, Китай, Южную Корею, Израиль и другие. В каталоге представлены больницы, специализирующиеся на профильной помощи при онкологии, где заболевших принимают опытные врачи. Записаться на консультацию к нужному врачу или получить ответ о возможности и датах госпитализации, ориентировочной цене можно бесплатно, после предоставления документов для клиники.

Источники

• Autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy may improve overall survival in advanced malignant melanoma
• Cytokine Induced Killer cells effectively kill chemo-resistant melanoma cancer stem cells
• Successful Treatment of Unresectable Advanced Melanoma by Administration of Nivolumab With Ipilimumab