Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): что это, показания, как проходит?

ТГСК сегодня считается одним из наиболее эффективных методов лечения злокачественных заболеваний кроветворной системы. Одним из ключевых факторов успеха является совместимость по HLA (человеческий лейкоцитарный антиген). Если показатели донора и реципиента (пациента) не совпадают, может возникнуть тяжелая реакция отторжения, вплоть до угрозы жизни.

Что такое трансплантация гемопоэтических стволовых клеток?

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — это метод лечения, при котором путем внутривенной инфузии гемопоэтических стволовых клеток восстанавливаются нормальное кроветворение и иммунная система пациента. В настоящее время это единственный метод, позволяющий излечить большинство лейкозов, тяжелую апластическую анемию и другие заболевания кроветворной системы.

Что такое гемопоэтические стволовые клетки?

Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) — это незрелые клетки, предшественники всех клеток крови, иммунной системы. Они умеют дифференцироваться не только в эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, но, в теории, в клетки различных тканей, органов. Они обладают способностью к самообновлению, многонаправленной дифференцировке, целенаправленной миграции в кроветворные органы.

ГСК имеют две важные характеристики:

1. Высокая способность к самообновлению, самовоспроизведению.
2. Потенциал к многонаправленной дифференцировке — умеют превращаться в любые типы клеток крови, поэтому являются мультипотентными. В медицине их называют «универсальными» или предшественниками организма.

HLA-типирование

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) — высокополиморфный аллоантиген, являющийся основным аллоантигеном, распознаваемым иммунной системой организма. Практически не существует людей с полностью идентичным HLA (за исключением однояйцевых близнецов). Помимо пересадки органов, типирование также связано с аутоиммунными заболеваниями, инфекциями, онкологией, побочными реакциями на лекарства и другими болезнями.

Гены HLA условно делятся на три класса:

1. Гены 1 класса — связаны с реакцией отторжения
2. Гены 2 класса — связаны с иммунным ответом
3. Гены 3 класса — некоторые компоненты комплемента (одного из основных факторов врожденного иммунитета), цитокины, белки теплового шока и др.

Подобно группам крови (A, B, AB, O), HLA-типирование включает антигены I класса (A, B, C) и антигены II класса (DP, DQ, DR), всего 6 локусов. Гены HLA расположены на 6-й хромосоме. Наиболее изучены шесть локусов: A, B, C, DR, DP и DQ. Каждый локус экспрессирует два антигена (по одному от каждого родителя), поэтому при родственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток вероятность отторжения ниже.

Как правило, при высокоразрешающем типировании рассматриваются 5 локусов: A, B, C, DR, DQ. Каждый локус имеет два аллеля, всего анализируется 10 аллелей. Некоторые больницы в зависимости от наличия родства между донором и реципиентом могут проводить низко- или среднеразрешающее типирование, когда анализируются 6 аллелей в 3 локусах.

Какие бывают доноры?

Всех потенциальных доноров можно классифицировать по двум показателям.

По наличию родства

Родственная/неродственная связь:

• Родственный донор связан кровным родством с реципиентом. Это братья, сестры, родители, дети, внуки (прямые родственники), другие непрямые кровные родственники (двоюродные, троюродные, дяди, тети, племянники…). При прочих равных предпочтение отдается прямым родственникам.
• Неродственный не связан кровным родством с реципиентом. Волонтеров в основном находят через Национальный регистр (в Китае — Чжунхуа).

По степени совместимости HLA

По этому критерию выделяют полностью совместимых и гаплоидентичных доноров.

• Полностью совместимый: при высокоразрешающем типировании HLA донора и реципиента полностью идентичны, что называется «10 из 10 совпадений».
• Гаплоидентичный (полусовместимый): показатели совпадают частично, как минимум по 3 локусам.

Как выбирают донора для трансплантации гемопоэтических клеток?

При выборе необходимо учитывать оба фактора одновременно:

• Родственный полностью совместимый донор: родственник, HLA полностью идентичен. Наиболее часто встречается у братьев, сестер — «сиблинги с полной совместимостью».
• Родственный гаплоидентичный: родственник, HLA совпадает по одной хромосоме (один гаплотип), отсюда и названия «гаплоидентичный», «гапло-ТГСК».
• Неродственный (волонтер): не родственник. Для реципиентов с ожидаемой длительной выживаемостью по возможности выбирается донор с полным совпадением по 10 аллелям. При прогрессирующем заболевании высокого риска, когда болезнь угрожает жизни, критерии выбора смягчают, чтобы быстрее провести процедуру при несовпадении по 1-2 аллелям.

Если нет HLA-совместимого донора из числа братьев/ сестер, в качестве альтернативы можно выбрать гаплоидентичного родственника. При высоком риске рецидива предпочтение следует отдавать людям, имеющим родственную связь с реципиентом, это способствует своевременному проведению всех манипуляций, последующей инфузии донорских лимфоцитов.

При стандартном риске, если не планируется дальнейшая клеточная терапия, можно рассматривать не родственников. Эффективность лечения тесно связана с правильным выбором.

Учитываются пол, возраст донора (обычно до 55 лет), группы крови, наличие специфических антител, другие факторы. Выбор всегда требует индивидуального подхода.

Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Показания различаются для аутологичной (собственный биоматериал) и аллогенной (донорской) пересадки.

Показания для аутологичной ТГСК

Пациенту желательно должно быть до 65 лет, хотя критерий может быть расширен до 75-80 лет в зависимости от состояния здоровья. К другим требованиям относятся: отсутствие скрытых очагов инфекции, дисфункции жизненно важных органов, поражения костного мозга на момент забора ГСК из периферической крови.

Какие заболевания являются показанием:

• Агрессивные неходжкинские лимфомы, включая химиочувствительные рецидивирующие/рефрактерные, Т-клеточные, мантийноклеточную лимфомы, В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности, лимфому Беркитта.
• Классическая лимфома Ходжкина с химиочувствительным рецидивом.
• Множественная миелома.
• Острый миелоидный лейкоз: пациенты низкой группы риска, достигшие молекулярной ремиссии, промежуточной группы риска, отказавшиеся от аллогенной ТГСК и достигшие молекулярной ремиссии.
• Острый промиелоцитарный лейкоз: при рецидиве с повторной молекулярной ремиссией после консолидирующей терапии.
• Острый лимфобластный лейкоз: пациенты стандартной группы риска, достигшие иммунологической ремиссии.
• Системный амилоидоз, синдром POEMS (синдром Кроу-Фукаса).
• Аутоиммунные заболевания: рефрактерный рассеянный склероз, системная склеродермия, системная красная волчанка, солидные опухоли, чувствительные к химиолучевой терапии.

Показания к аллогенной ТГСК

Рекомендуется аллогенная трансплантация ГСК при следующих заболеваниях:

• Острый промиелоцитарный лейкоз: первичная неудача индукционной терапии, первый рецидив, когда после повторной индукционной терапии химерный ген PML/RARα остается положительным.
• Острый миелоидный лейкоз: для пациентов промежуточной, высокой групп риска по прогнозу, с рецидивом, рефрактерным ОМЛ, не достигших полной ремиссии.
• Острый лимфобластный лейкоз у взрослых: после достижения полной ремиссии у всех больных оценивается целесообразность проведения донорской пересадки, также процедуру рассматривают, если ремиссия не достигнута.
• Хронический миелоидный лейкоз: в фазе акселерации, бластного криза алло-ТГСК показана как можно раньше, показанием считают появление мутации T315I во время лечения при резистентности к ингибиторам тирозинкиназы третьего поколения.
• Миелодиспластический синдром при промежуточном, высоком рисках по международной прогностической шкале (IPSS).
• Первичный, вторичный миелофиброз.
• Тяжелая апластическая анемия.
• Множественная миелома у молодых людей, стремящихся к излечению, при наличии высокорисковых цитогенетических характеристик алло-ТГСК — потенциальный вариант радикального лечения.

Отдельным блоком показаний идут лимфомы. При рецидиве лимфомы Ходжкина, фолликулярной, мантийноклеточной, диффузной В-крупноклеточной, периферической Т-клеточной, лимфобластной лимфом, лимфомы Беркитта после неудачи в случае ауто-ТГСК пересадка собственного биоматериала является терапией первой линии спасения. Методику рассматривают в случае молодых пациентов с хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, имеющих высокорисковые цитогенетические или молекулярные характеристики, при развитии трансформации Рихтера.

Противопоказания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Противопоказания связаны как с самой трансплантацией, так и дисфункцией органов. Не подходит методика на поздних стадиях солидных опухолей, с обширными метастазами — вряд ли позволит достичь удовлетворительного терапевтического эффекта. Пересадку не делают при наличии неконтролируемых инфекций: сепсиса, тяжелой пневмонии и др.

Следующие функциональные нарушения в тяжелой форме считаются препятствием:

• Сердечная недостаточность
• Нарушение функции печени, например, декомпенсированный цирроз печени
• Почечная недостаточность
• Нарушение функции легких

Другие противопоказания включают психические расстройства, неспособность сотрудничать в лечении, тяжелая депрессия и т. д.

Оценка возможности проведения ТГСК

Это самый важный этап, когда врачи проверяют, можно ли делать пересадку, готовят участников. Проводят психологическую, социальную, финансовую оценку, полностью обследуют пациента: проверяют функцию сердца (ЭхоКГ, ЭКГ), легких (КТВР, ФВД), печени, почек, проводят лабораторные, генетические тесты (общеклинические анализы, коагулограмму, инфекционный скрининг, HLA-типирование, молекулярно-генетическую диагностику заболевания), ищут скрытые инфекции, лечат зубы.

Важный этап — оценка показаний, противопоказаний, от которого зависит, возьмут ли больного на трансплантацию, целесообразно ли ее проводить.

Для аллогенной пересадки необходим донор, его также тщательно проверяют на здоровье, инфекции, оценивают психологическую готовность. Самое главное обследование — скрининг на DSA (специфические антитела против донора), он критически важен для предотвращения отторжения.

Как проходит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток?

Это многоэтапный, сложный, длительный процесс, начинающийся с всесторонней оценки и заканчивающийся пожизненным наблюдением. Успех зависит от тщательности подготовки, слаженной работы команды, активного участия пациента.

Мобилизация и забор

Чтобы пересадить клетки, их сначала нужно получить из крови в большом количестве.

• Подготовка к забору: чтобы стволовые клетки вышли из костей в кровь, донору (или пациенту при аутопересадке) делают ежедневные уколы специального гормона (G-CSF) 4-5 дней. Побочные эффекты — костная ломота, как при гриппе.
• Процедура забора (аферез): человека подключают к специальному аппарату — сепаратору. Кровь забирается из одной руки, проходит через аппарат, «фильтрующий» и собирающий стволовые клетки, остальная кровь возвращается через другую руку. Процедура длится 3-4 часа, безболезненна. Нужно провести 1-2 сеанса, чтобы собрать нужное количество.
• Заморозка (для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток): собранные собственные стволовые клетки очищают, смешивают с защитным раствором, замораживают при температуре жидкого азота (-196°C). Они могут храниться годами. Донорские обычно пересаживают свежими.

Кондиционирование (химиотерапия)

Самый тяжелый этап. Цель — максимально уничтожить остатки рака, подавить собственный иммунитет реципиента для предотвращения отторжения при алло-ТГСК. Проводят высокодозную химиотерапию (иногда — облучение тела) в течение 3-7 дней.
В результате собственное кроветворение полностью останавливается. На 2-4 недели организм теряет способность производить:

• Лейкоциты — человек становится полностью беззащитен перед любыми инфекциями
• Тромбоциты — возрастает риск опасных кровотечений
• Эритроциты — развивается тяжелая анемия

Именно из-за этих последствий этап кондиционирования проводится в стерильных условиях (боксе), сразу после начинается мощная сопроводительная терапия: переливания компонентов крови, антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты для профилактики, средства для защиты печени, почек, слизистых оболочек.

День ноль (инфузия)

День самой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток символически называется День 0. Размороженный или свежий материал переливают через капельницу, как обычное переливание крови. Это простая процедура, предварительно дают лекарства от аллергии. Во время переливания медсестры внимательно следят за состоянием больного.

Ожидание приживления

Следующие недели — время терпеливого ожидания, максимальной поддержки. Собственное кроветворение отсутствует, новое еще не работает. У реципиента нет иммунитета. Это самый рискованный период. Что делают врачи:

• Ежедневно берут кровь на анализ, чтобы увидеть первые признаки роста новых лейкоцитов и тромбоцитов
• Делают переливания тромбоцитов (от кровотечений) и эритроцитов (от анемии)
• Дают сильные антибиотики, противовирусные, противогрибковые препараты для профилактики инфекций
• Обезболивают при язвах в ротовой полости, кишечнике
• Кормят через вену, если язвы мешают принимать пищу естественным путем

Приживление и выписка из больницы

Обычно через 2-3 недели анализ крови показывает первые новые лейкоциты (нейтрофилы). Это значит, трансплантат прижился, начал работать. Когда показатели вырастают достаточно, чтобы защищаться от инфекций, реципиента переводят из стерильной палаты. После стабильного роста тромбоцитов (через 3-4 недели) пациента выписывают домой, но он остается под пристальным наблюдением, приезжая в клинику почти каждый день.

Долгосрочное восстановление (1-2 года и всю жизнь)

Выписка — не конец лечения. Это начало долгой фазы восстановления, наблюдения. Новый иммунитет «учится» жить в организме, не атаковать его (предотвращает болезнь «трансплантат против хозяина»). Необходимо принимать препараты, подавляющие иммунитет, дозу медленно снижают. Восстанавливается сила, аппетит, вес.

Вакцинацию после ТГСК делают через год, если все хорошо, как младенцу — иммунная память полностью стерта. Человек остается на пожизненном учете. Регулярные обследования нужны, чтобы следить за отдаленными последствиями (работой щитовидной железы, риском других заболеваний) и радоваться жизни после победы над болезнью.

Возможные осложнения после трансплантации гемопоэтических клеток

Главными вызовами являются инфекции на всех этапах и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — острая в первые месяцы, хроническая после полугода, основная долгосрочная проблема. Пациенты нуждаются в пожизненном наблюдении.

Осложнения условно делят на ранние, среднего срока, поздние.

Ранние осложнения

В основном связаны с низким иммунитетом, воздействием подготовительной кондиционирующей химио-, лучевой терапии, проводимой непосредственно перед трансплантацией:

• Инфекции: высокий риск из-за отсутствия лейкоцитов. Организм легко поражают бактерии, вирусы (герпес, ЦМВ), грибковые заболевания.
• Муковит: проявляется воспалением, язвами слизистых, может нарушать питание, вызывать боль.
• Повреждение органов: печень (венно-окклюзионная болезнь), почки, мочевой пузырь (геморрагический цистит).

Осложнения среднего срока (1-6 месяцев)

Трансплантат начинает работать, но иммунитет пока слаб. Наибольшую опасность представляет острая РТПХ, когда чужие пересаженные иммунные клетки атакуют тело нового хозяина. Реакция затрагивает кожу, могут появиться высыпания, поражения внутренних органов. Остается высоким риск инфекций, особенно вирусных, грибковых. Требуется длительная профилактическая терапия, повторная вакцинация инактивированными вакцинами, мониторинг общего анализа крови, добавление гемопоэтических факторов роста. Могут понадобиться переливания тромбоцитов и эритроцитов из-за замедленного восстановления крови.

Поздние последствия (спустя 6 месяцев и более)

Отдаленные побочные эффекты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток могут длиться годами и влиять на качество жизни. Могут встречаться:

• Хроническая РТПХ: «долгоиграющая» форма иммунной атаки. Возникают уплотнения кожи, сухость ротовой полости, глаз, поражения печени, почек, суставов, одышка. Это основная проблема долгосрочных последствий.
• Инфекции: из-за длительного приема препаратов, подавляющих иммунитет, организм становится подвержен инфекционным заболеваниям.
• Нарушение работы щитовидной железы часто требует заместительной терапии, у женщин может возникать бесплодие.
• Вторичные опухоли: сохраняется риск развития новых онкологических заболеваний спустя годы.
• Поражения легких, сердца, почек могут проявляться как отдаленные последствия лечения, хронической РТПХ.

Клиника Ludaopei в Китае

27 января 1964 года академик Лу Даопэй, основатель трансплантации костного мозга в Китае, успешно провел первую в Азии и четвертую в мире аллогенную сингенную пересадку костного мозга в Народной больнице Пекинского университета. 19 апреля 2024 года Shanghai Ludaopei Hematology Hospital выполнил 10 000-ю трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с момента основания. Госпиталь стал первым медицинским учреждением, достигшим рубежа в 10 000 процедур за самое короткое время в отрасли.

Сегодня это крупнейший центр ТГСК и CAR-T-терапии:

• Ключевое ноу-хау: создатель, мировой лидер в области гаплоидентичной (полусовместимой) трансплантации. Разработанная здесь схема GIAC сделала метод доступным, эффективным, сравняв результаты с полностью совместимой пересадкой.
• Уникальная специализация: «последняя надежда» сложных пациентов. Больница специализируется на лечении тяжелых, рецидивирующих, редких заболеваний крови, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток у детей с 2 месяцев, сложные случаи, когда другие центры отказывают.
• Сильный научный фундамент: активная исследовательская деятельность с публикацией сотен научных статей (в том числе в ведущих международных журналах), регулярным представлением результатов на глобальных конференциях.
• Комплексный подход, ориентированный на пациента: подбор уникальных схем для каждого случая, бесплатный трансфер, помощь с поиском донора, открытая коммуникация с врачами (лично, онлайн), система пятилетнего сопровождения до полной ремиссии.
• Масштабы, будущее: обладает огромной инфраструктурой (сотни стерильных палат), продолжает расширяться, строя новые больницы в Шанхае, Хэбэй, с целью оставаться глобальным лидером в гематологии, готовить новое поколение специалистов.

Больница «Лу Даопэй» — не просто клиника, а ведущий мировой научно-клинический хаб, сочетающий высочайшие медицинские технологии, прорывные исследования и глубокую гуманистическую заботу, даря шанс на жизнь тем, для кого он часто остается последним.

Как поехать на лечение?

Когда проходит множество курсов терапии, общее состояние организма может ухудшиться, эффективность последующего лечения — значительно снизиться. Это особенно критично для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Чем меньше линий терапии пройдено, тем лучше состояние, выше шансы успеха процедуры.

Консультанты портала RussianHospitals помогут отправиться на лечение в больницу «Лу Даопэй» в Китай, а также подберут лучшие трансплантационные центры в России, которые специализируются именно на вашем диагнозе, имеют максимальный опыт в проведении аутологичных, аллогенных, гаплоидентичных трансплантаций, найдут ведущих профессоров-трансплантологов, чья клиническая, научная работа напрямую связана с лечением вашего типа заболевания, организуют второе мнение от специалистов. Часто именно свежий взгляд, грамотно составленный протокол лечения дают решающее преимущество, экономя драгоценное время и значительно повышая шансы на успешный исход, полную ремиссию.

Чтобы получить индивидуальные варианты лечения, сделайте три простых шага:

1. Заполните короткую заявку на нашем сайте, прикрепите ключевые медицинские документы (выписки, гистологическое заключение, диски с КТ/МРТ/ПЭТ-КТ, результаты HLA-типирования при наличии)
2. Ответьте на несколько уточняющих вопросов от нашего координатора, чтобы мы глубже поняли вашу ситуацию
3. В течение нескольких рабочих дней получите детализированные предложения: названия клиник, имена, профили лечащих профессоров-трансплантологов, предварительную программу лечения, ориентировочные сроки, стоимость.