Противоопухолевая терапия

 

Противоопухолевая терапия — это медикаментозное воздействие на опухоль, чтобы уменьшить ее величину, затормозить процесс деления клеток и распространение их по организму. Существуют разные виды противоопухолевых препаратов, которые отличаются по механизму воздействия и влиянию на организм пациента. Эти препараты постоянно совершенствуются, появляются все новые лекарства, которые помогают бороться с разными видами рака и при этом не имеют таких побочных эффектов, как препараты предыдущего поколения.

О том, какие виды противоопухолевой терапии доступны пациентам при лечении разных видов рака, в чем особенности современной химиотерапии, и почему стоит тщательно подходить к поиску врача онколога, мы поговорили с онкологом, химиотерапевтом, кандидатом медицинских наук Лединым Евгением Витальевичем, заведующим отделением службы лекарственной противоопухолевой терапии московской клиники «Медси».

Ледин Евгений Витальевич — онколог, химиотерапевт

— Евгений Витальевич, расскажите, пожалуйста, о себе, чем вы занимаетесь.

— Добрый день, меня зовут Ледин Евгений, я врач-онколог. Я начинал 16 лет назад в главном военном клиническом госпитале, был военным врачом в отделении терапии острых лейкозов. Начинал в гематологии с самых тяжелых пациентов, которые существуют в медицине. Потом перешел в лучевую терапию и потом остановился на онкологии.

Последние 10 лет я работаю врачом-онкологом. 5 лет — в одном из лучших федеральных центров страны. Последние 6 лет я руковожу Службой лекарственной противоопухолевой терапии в группе компании «Медси».

Если говорить о нашей структуре, о том, что происходит в группе компании «Медси» с точки зрения лекарственной противоопухолевой терапии, то есть несколько цифр, которые являются показательными. Статистика прошлого года: в 2022 году мы провели 19,5 тысяч циклов химиотерапии, пролечили 6 тысяч уникальных онкологических пациентов, было выполнено около 2,5 тысяч вмешательств по поводу онкологии — то, что называется высокотехнологичной хирургией, не диагностические вмешательства.

Большинство пациентов — это пациенты с заболеваниями молочной железы, раком легкого, опухолью желудочно-кишечного тракта (желудок, толстая кишка, поджелудочная, меланома).

— Почему так важен персонализированный, индивидуальный подход к лечению каждого пациента?

— Всем нравится, когда к ним подходят индивидуально: не нравится стоять в общей очереди, а нравится проходить отдельными коридорами, нравится, когда встречают лично, и так далее.

Те же самые принципы — в работе с онкологией: чем персонифицированней мы относимся к пациенту, тем лучше для пациента — тем более избирательно мы можем воздействовать на опухоль, тем менее токсично лечение для пациента. Это индивидуализация, это работа не с группой пациентов, а с конкретной опухолью конкретного пациента и, конечно, это существенно повышает эффективность лечения и снижает его токсичность.

Противоопухолевая лекарственная терапия

— Какие существуют виды противоопухолевых препаратов и чем они друг от друга отличаются?

— Существует три принципиальных направления лекарственной противоопухолевой терапии:

1. цитостатическая химиотерапия
2. таргетная терапия
3. иммунотерапия, иммуноокологические препараты

Это три принципиально разные группы, это три эры развития лекарственной противоопухолевой терапии.

Современная лекарственная противоопухолевая терапия не делится на черное и белое, и лечение большинства онкологических заболеваний сейчас — это сочетание химиотерапии, таргетной терапии и иммунной терапии. Это такое «сплетение», от которого зависит максимальная эффективность.

Меланома стоит особняком, потому что к химиотерапии она совершенно нечувствительна, но большинство заболеваний лечится одновременно и химиотерапией, и таргетной терапией, и иммунной терапией. Вот что такое современная лекарственная противоопухолевая терапия.

Химиотерапия — препараты

— Расскажите, пожалуйста, о первой группе препаратов поподробнее.

— Первое направление лекарственной противоопухолевой терапии — это цитостатическая терапия, или химиотерапия. Это цитостатики, которые появились в середине прошлого века. По сути, это яд, который действует на все делящиеся, размножающиеся клетки в нашем организме, к которым относятся опухолевые клетки. Смысл опухолевой клетки — в том, что она делится и не может остановиться. Цитостатические препараты действуют на все делящиеся клетки опухоли.

Есть побочные эффекты, связанные с цитостатическими препаратами, потому что все клетки «попадают под раздачу»: клетки костного мозга, слизистой кишечника, волос и т.д.. И тут очень важно подобрать те дозы, которые уже убивают опухоль, но еще летально не воздействуют на организм человека.

— Так ли страшна сейчас химиотерапия? Что изменилось во врачебной практике с течением времени?

— За последние 20 лет химиотерапия стала более гуманной за счет сопроводительной терапии. Когда я начинал работу в гематологии, треть пациентов отказывалась от лечения из-за токсичности химиотерапии, из-за простой симптоматики — тошноты и рвоты, ассоциируемой с химиотерапией. С тошнотой и рвотой ничего нельзя было сделать. И 20 лет назад за счет выхода одной только противорвотной таблетки, которая называется ондансетрон, людей перестало тошнить. Потом вышло сразу нескольких поколений этих противорвотных препаратов. Сейчас эти препараты уже комбинированы: в одной таблетке содержат сразу несколько молекул, которые перекрывают тошноту и рвоту на 4 дня вперед, что 20 лет назад было вообще невообразимо.

Что пациенту важно? Чтобы он чувствовал себя хорошо. Когда пациента рвет, ему вся эта статистика онкологическая, кривая выживаемости — это все эфемерное. Когда тошнит, пациент это ощущает. Мы сегодня можем работать так, чтобы пациента не тошнило. Когда пациент чувствует себя хорошо, жизнь меняется, настрой лечения совершенно другой и результаты совершенно другие. Если чувствуешь себя хорошо и без отвращения идешь в клинику, число завершенности программ лечений повысилось.

Естественно, повысилось и качество лечения в результате химиотерапии. Химиотерапия сегодня и химиотерапия 20 лет назад — это два абсолютно разных мира, она стала куда более гуманной. Трансформация химиотерапии — это хорошее качество жизни пациентов и безопасность проведения химиотерапии. Пациенты перестали отказываться от химиотерапии и перестали погибать от осложнений в химиотерапии.

Таргетная терапия в онкологии

— В чем заключается суть второй группы противоопухолевых препаратов — таргетной терапии?

— Опухолевые клетки делятся и не могут остановиться из-за того, что существуют сигналы извне, под воздействием которых они делятся. Эти сигналы проникают с мембраны опухолевой клетки в ядро опухолевой клетки, и этот сигнал деления передается.

Таргетная терапия (от англ. target — мишень) основана на том, что механизм передачи сигнала извне к ядру опухолевой клетки блокируется либо на поверхности клетки, либо внутри клетки. Смысл таргетной терапии заключается в том, чтобы найти эту мишень, через которую подается сигнал к делению, например, какой-то рецептор на поверхности опухолевой клетки, которых много. Сигнал деления условно — это гормон. Все в нашем организме регулируется медиаторами — гормонами. Есть гормон роста — рука растет, во взрослом организме нет гормона роста — рука перестала расти. Вот у опухоли такие гормоны роста есть постоянно, без тормозов. Мы определяем рецепторы к этим гормонам роста, учимся их искать и блокировать, чтобы не было передачи к делению, к постоянному росту.

Смысл таргетной терапии — найти мишень и найти молекулу, которая блокирует эту мишень. За счет этого достигается таргетность, избирательность. Соответственно, весь организм уже не страдает, а идет более персонифицированное воздействие на опухолевую клетку.

— Какие виды таргетной терапии существуют, для каких видов рака она применяется, при каких она лучше всего себя показала? Какие для нее есть ограничения, кому она не подойдет?

— С обывательской точки зрения я бы не стал делить таргетную терапию на виды, там существуют два принципиально разных класса препаратов. У части этих препаратов названия заканчиваются на –маб: трастузумаб, ниволумаб. Это означает, что это молекула, основанная на иммуноглобулине, которая воздействует на опухолевую клетку снаружи.

А другой класс препаратов, которые оканчиваются на — ниб: сорафениб, эрлотиниб, эрдафитиниб и так далее. Это химически синтезированные препараты, которые проникают внутрь опухолевой клетки. Они отличаются по своим свойствам, фармакокинетике, фармакодинамике, по общему механизму действия, по условию хранения (в холодильнике или на полке) и так далее.

В таргетной терапии важно найти мишень, на что этот таргетный препарат будет воздействовать, а будет это –маб или –ниб — не имеет значение, это уже врачебная задача подобрать оптимальный препарат.

Мишень, чаще всего, ищется при помощи иммуногистохимического исследования опухоли либо молекулярно-генетического исследования. Иммуногистохимическое исследование — это попытка найти на поверхности опухолевой клетки рецепторы: взять специальные краски, прокрасить срез опухолевой ткани и под микроскопом посмотреть, прокрасилась или не прокрасилась. Краска садится на определенные рецепторы и так можно определить, есть рецепторы или нет рецепторов. Если рецепторы есть, мы знаем, что у этого сценария есть противоопухолевая молекула.

Молекулярно-генетические исследования помогают найти те или иные мутации внутри опухолевой клетки, посмотреть, какие существуют сигнальные пути передачи сигнала деления снаружи опухолевой клетки вовнутрь и с помощью этих мутаций подобрать таргетную терапию. Поэтому в основе назначения таргетной терапии лежат глубинные понимания биологии опухоли. Сейчас практически все опухоли подвергаются таким исследованиям, это уже рутинные процессы и где-то делают более широкие генетические иммуногистохимические исследования, где-то — более узкие, потому что там низкая вероятность что-то найти, но в целом, в активной практике у нас сейчас уже известно, что и где смотреть.;

Существуют расширенные генетические тесты, попытки найти что-то экстраординарное для той или другой опухоли. Но это такой тычок пальцем в небо, который иногда срабатывает. Например, при меланоме, где иммунотерапия уже перестала работать, найти какую-то мутацию, где работает препарат из мира рака почки и получить длящийся годами противоопухолевый эффект. Сейчас это так работает.

Иммунотерапия при раке

— В чем суть третьей группы противоопухолевых препаратов — иммунной терапии?

— Смысл иммунотерапии следующий: в организме работает система «твой-чужой», и наша иммунная система видит все наши ткани. И эта система частенько дает сбои, когда, например, нормальные ткани организма иммунная система перестает видеть, и в этом случае возникает аутоиммунное заболевание — ревматизм, полиартрит, когда суставы опухают из-за того, что иммунная система гиперактивна к такой нормальной ткани.

Существует обратная сторона работы иммунной системы, когда иммунная система должна тормозиться. Например, беременность у женщины. В этом случае плод в организме матери — чужеродный агент. И если иммунная система будет атаковать плод матери, будет выкидыш. И природа заложила специальные механизмы для того, чтобы защищать плод от иммунной системы. Это специальные рецепторы плаценты, которые делают плод невидимым для иммунной системы.

Опухолевая клетка — это чужеродная, бракованная клетка. Мы сейчас с вами сидим, разговариваем, и у нас образуются опухолевые клетки, это нормально. Но только наша иммунная система эти клетки видит и их из организма выбрасывает, потому что опухоль не умеет защищаться от этой системы. Но бывает, что случается сбой примерно по тому же самому механизму, по которому плод защищается от организма матери, и одна опухолевая клетка становится невидимой для иммунной системы. И эта клетка начинает делиться, а иммунная система не видит, и это перерастает в болезнь, в рак. А смысл иммунной терапии — как раз снять эту невидимость опухолевой клетки перед организмом, заблокировать те рецепторы, за счет которых для собственной иммунной системы опухолевая клетка невидима, и тогда сидящие где-то клетки, которые уже существуют в виде болезни, после внутривенного введения препарата начинают вдруг обнаруживаться иммунной системой, и иммунная система начинает эти клетки из организма удалять как чужеродные.

Здесь как раз последняя революция была лет 7-8 назад, за это дали Нобелевскую премию и за счет этого механизма пациенты, например, с 4 стадией меланомы, которые в среднем жили ранее не более 6 месяцев, сейчас половина из них только за счет этого механизма стали переживать пятилетний рубеж.

— Если иммунная терапия настолько эффективна, то почему ее не применяют сразу, если есть показания, а назначают только с метастатическим раком?

— Чуть-чуть не соглашусь, что иммунотерапия применяется только при 4 стадии заболевания. Сейчас иммунотерапия применяется профилактически после операции у пациентов повышенной группой риска, например, при той же самой меланоме 2-3 стадии. Профилактическая иммунотерапия назначается после операции по поводу рака легкого, и так далее. При некоторых патологиях иммунотерапия назначается перед операцией, чтобы уменьшить опухоль в размере и открыть дорогу к хирургу. Последние достижения в лечении меланомы — это предоперационная иммунотерапия. При опухолях с микросателлитной нестабильностью, при опухоли кишки тоже применяется предоперационная или послеоперационная иммунотерапия.

Это эволюция лекарственной противоопухолевой терапии, не более того. Это не значит, что эти препараты не работают при раннем раке, а работают только при позднем. Просто заведено системой клинических испытаний, что испытание новых препаратов начинается у пациентов с 4 стадией заболевания, причем в тех ситуациях, когда ничего больше не помогает.

Появляется какая-то новая молекула, и ее применяют сначала в безнадежных случаях, потом это смещается во вторую и первую линию терапии, потом смещается в послеоперационную терапию, а затем — в предоперационную терапию. И вот так идет заполняемость лечения всех патологий. Это больше не медицинский вопрос, это юридический вопрос, вопрос имплементации (внедрения), вопрос ввода молекул в клиническую практику от безнадежных ситуаций к ранним ракам.

Не совсем гуманно изучать новые молекулы на пациентах с первой стадией заболевания, где стандартом является хирургическое лечение. Это значит, что пациенту надо вместо радикального хирургического лечения говорить: «А давайте мы вам попробуем какую-то молекулу, причем еще неизвестно, что она революционная, причем еще при 4 стадии она революционной не стала. Давайте, мы вам сейчас вместо того, чтобы прооперировать, дадим новую молекулу». Ни один этический комитет такого не пропустит, поэтому все начинается от 4 стадии, от уже запущенных предлеченных ситуаций, потом к нелеченным пациентам 4 стадии, потом лечение 2-3 стадии после операции.

Иммунотерапия такой путь проделала. 8 лет назад эти исследования были предлечены меланомой. Почему с меланомы началось? Потому что там нет химиотерапии, там нечем лечить. Оттуда пошли эти молекулы и потом вошли в 4 стадию рака легкого. При меланоме только сейчас, спустя 7 лет, иммунотерапия вошла в предоперационную рутинную практику.

Противоопухолевая терапия: препараты

— Зачем химиотерапию сочетают с таргетной терапией?

— Химиотерапию сочетают с таргетной терапией исключительно для того, чтобы повысить эффективность в рамках безопасного профиля токсичности. Проблема заключается в том, что опухолевый узел не состоит из одинаковых клеток. Опухоль гетерогенна. И в одном опухолевом узле находится несколько ответвлений.

Предполагаем, что был долевой человек и все люди — братья, и давным-давно наша популяция пошла от очень узкой группы людей, какого-то прайда. Но потом в процессе эволюции появились белые люди, появились черные люди, более долгоживущие или быстрее стареющие, нации с большими или узкими глазами и так далее. Это все произошло в процессе эволюции.

То же самое и с опухолью: когда она зарождается, она начинает делиться и уходит в несколько эволюционных линий в процессе онкогенеза. И если мы проводим эффективное лечение с помощью химиотерапии, то 50% опухолевых клеток гибнет, опухоль уменьшается в размерах. Даже если 99% опухолевых клеток гибнет, что такое для нас гибель 99% опухолевых клеток в сантиметровом опухолевом очаге? В сантиметровом опухолевом очаге 3 миллиона опухолевых клеток. Если остается 300 опухолевых клеток, мы не видим этот очаг, хотя опухоль осталась и с завершением химиотерапии эта опухоль начнет расти, в принципе эта опухоль начнет расти. И смысл комбинирования таргетной терапии с химиотерапией и с иммунной терапией в том, чтобы с разных сторон воздействовать на опухоль. Химиотерапия будет воздействовать на один клон опухолевых клеток, иммунотерапия будет воздействовать на другой клон опухолевых клеток, который может быть нечувствительным к химиотерапии, но может оказаться чувствительным к иммунотерапии. Таргетная терапия может быть эффективна против другого клона клеток, который оказался нечувствителен к иммунотерапии и химиотерапии. И сейчас уже есть схема, где в один день одновременно сочетаются и химиотерапия, и таргетная терапия, и иммунотерапия. Клинические исследования доказывают безопасность этих схем, эффективность повышается за счет поликлональности опухоли, за счет того, что опухоль по факту разная, и за счет воздействия с разных сторон на опухолевый очаг.

— Для пациента и химиотерапия, и таргетная, и иммунная терапия выглядят одинаково?

— В принципе, лечение выглядит достаточно гуманно. Внешне это обычные капельницы, обычные таблетки, ничем вообще не отличающиеся. Все остальное — это дело техники, объясненности врачом пациенту, что это такое. Люди страдают от дефицита информации. Что такое страх? Это дефицит информации. Если пациент идет на химиотерапию, а врач с ним не поговорил, конечно, пациенту страшно. Если на приеме врач все разложил по полочкам, объяснил, что и как, что это просто капельницы, какие для безопасного лечения считываем моменты, куда звонить в ситуациях, все воспринимается совсем по-другому.

Дженерики и оригинальные препараты

— Как сейчас обстоит ситуация с обеспечением лекарствами в целом по стране и в вашем учреждении?

— В целом по стране, если привязывать к текущим событиям, мы думали, что будет хуже. В феврале 2022-го мы закупились впрок для того, чтобы «не просесть» по лекарственному обеспечению, но на удивление, лекарственные противоопухолевые препараты поставляют, если говорить об иностранных.

Надо отдать должное отечественной фармацевтической промышленности. Наш фармбизнес оказался на высоте, и они во многом смогли воспользоваться текущей ситуацией, чтобы выйти на следующую ступень своего развития. Отечественная фармацевтическая промышленность «выстрелила» за последние 1,5 года. И в целом, никаких проблем с обеспечением лекарственными препаратами онкологических пациентов у нас нет.

Лекарства есть и зарубежные, и отечественные, у нас есть выбор. Мы стараемся работать импортными препаратами по общим принципам.

— Есть ли разница в качестве между российскими и иностранными препаратами от рака? Правда ли, что отечественные препараты работают плохо, с кучей побочных эффектов?

— Я не совсем разделяю производителей на иностранные и отечественные, хотя пациенты очень часто задают вопросы: «А какими препаратами вы лечите?» Препараты-то реально все одинаковые, и если говорить о производителях препарата, отечественные или импортные, то это не медицинский вопрос.

Они одинаковые, а на некоторые молекулы даже есть данные, что отечественные препараты лучше. Например, есть молекула бевацизумаба. Это таргетный препарат, который «садится» на опухолевые клетки, и степень того, как молекула может «сесть» на рецепторы, называется авидностью, это соответствие, грубо говоря. Так вот, соответствие у российской молекулы даже выше, чем у западной. Поэтому с точки зрения качества молекул я спокойно к этому отношусь. Молекулы все одинаковые, а все остальное — это маркетинг, это вопрос веры пациентов. Если пациенты идут с верой, что западные оригинальные препараты лучше, чем неоригинальные дженерические, тут проще закупать оригинальные препараты просто для того, чтобы не было споров условно «верующего с атеистом». Невозможно никому ничего доказать, а нам проще закупить оригинальные препараты. Мы можем закупать оригинальные препараты и мы пользуемся этой возможностью.

Мы покупаем оригинальные препараты и снабжаем наших пациентов, в том числе и в системе ОМС, в данном случае мы не разделяем пациентов на тех, кто платит самостоятельно, и тех, кто лечится у нас в рамках госгарантии обязательного медицинского страхования.

Отделения противоопухолевой терапии

— Отличаются ли протоколы лечения или вообще подход к химиотерапии в регионах и в вашем учреждении?

— В целом, протоколы одни и те же. Они международные, и что в Находке, что в Москве, что в Нью-Йорке эти протоколы абсолютно одинаковые, а дальше идет исключительно подготовка врачей: насколько врачи погружены в онкологию и насколько врачи читают, развиваются.

В чем может быть отличие, так это в том, что здесь нам удалось собрать уникальную команду за счет отлично выстроенной системы, и у нас врачи думают не над тем, как и на что жить, а как развиваться, как с каждым днем быть все лучше и лучше. К большому сожалению, не во всей стране так. Есть островки благополучия, где системы выстроены очень хорошо и там онкологические службы работают. Но существуют, к сожалению, регионы, районы, где эта система не работает и где даже базово по протоколам у докторов работать не получается просто ввиду низкой квалификации. Наверное, в первую очередь, это кризис образовательной системы.

Проблема — не в протоколах, проблема в людях, которые их реализуют. Протоколы — это базовая вещь. И если говорить о высокопрофессиональных командах — это не работа по протоколам. Высокопрофессиональная команда — это те, кто досконально знает протоколы, но умеет работать за их пределами, которые знают, что есть, а что можно еще, и вот этим определяется профессионализм. А протоколы — это клинические рекомендации, там даже думать не нужно, там по стрелочкам расписано, если стадия такая-то, то вам туда, если такие-то рецепторы определяются, то вам сюда, если пациент в хорошем или плохом состоянии, то назначаете то или это. Проблема — в реализации хотя бы базового лечения в рамках этих протоколов, о которых мы говорим. Я уже не говорю о лечении вне протоколов, потому что основной вопрос — это не назначение послеоперационной терапии, 1-2 линии терапии.

Там, где мы говорим о профессионализме врачей — это умение работать вне протоколов и, как правило, уже тяжело предлеченных пациентов, где по стандартам уже все сделано и где уже начинается более творческий процесс: а что еще можно сделать, чтобы продлить жизнь пациенту и сделать это так, чтобы пациент не проводил все время в больнице и еще не остался бедным, не продавал квартиры. Этим определяется профессионализм команды, а протоколы везде одни и те же.

— Что бы вы сказали пациенту, которому предстоит химиотерапия, и он пока не знает, куда поехать лечиться?

— Мои слова: ничего не бояться. Мои рекомендации: всегда искать возможности, никогда не бояться брать второе мнение, потому что все нужно проверять, и в самолетах все системы дублированы. Поэтому врачебные решения тоже нужно перепроверять. И мы тоже с пониманием относимся и рекомендуем перепроверять и наши направления.

У нас существует система телемедицинских консультаций и я против того, чтобы пациенты вхолостую ездили с регионов, просто чтобы спросить. Всегда можно организовать видеоконсультацию, мы можем вникнуть в ситуацию и сказать, стоит или не стоит ехать, можно ли решить этот вопрос по месту жительства. Нужно не стесняться задавать врачам вопросы, в том числе, и не своим врачам, и не бояться, что это потом аукнется. Многие врачи ревностно к этому относятся, но это ненормально. Получать вторые мнения, задавать вопросы и не бояться спрашивать.

 

Интервью записано 21 июля 2023 года.

Беседовал наш коллега Максим Троянский специально для национального портала медицинского туризма RussianHospitals.

Подать заявку на лечение или консультацию с доктором Лединым Евгением Витальевичем можно на портале RussianHospitals, заполнив форму обращения выше.