Содержание:
Ученые постоянно ищут новые препараты для лечения рака, которые помогли бы справиться с разными опухолями, перевести болезнь в хроническую стадию и улучшить качество жизни таких пациентов. Многие из новейших препаратов можно получить в нашей стране. О том, при каких именно типах опухолей можно использовать иммунотерапию и таргетную терапию и каких результатов можно достичь в лечении, мы поговорили с главным онкологом московской клиники «Хадасса» Горнастолевым Дмитрием Игоревичем.
— Дмитрий Игоревич, расскажите, пожалуйста, о себе и о том, чем вы занимаетесь.
— Меня зовут Дмитрий Горнастолев. Я — главный онколог клиники «Хадасса», которая расположена в Сколково. Мы являемся официальным филиалом израильской клиники в Москве.
Я занимаюсь назначением лекарственного лечения для пациентов с различными онкологическими заболеваниями. Имею опыт работы в различных клиниках как в России, так и стажировки в различных странах за рубежом.
Мы имеем достаточно большой опыт лекарственного лечения, который включает в себя как проведение классической химиотерапии, так и таргетного лечения, и иммунотерапии пациентов с онкологическими заболеваниями.
Таргетная терапия, иммунотерапия
— Можно сказать, что таргетная терапия — это разновидность иммунной терапии? Или это будет ошибкой?
— Я думаю, что таргетная терапия — это более широкое понятие, чем иммунотерапия. Скорее, часть иммунотерапии — это разновидность таргетной терапии.
Иммунотерапия — очень широкое понятие: бывает активная иммунотерапия, бывает пассивная иммунотерапия. Например, к активной иммунотерапии можно отнести клеточные технологии лечения некоторых заболеваний, таких как лимфома, или лейкозы, когда мы редактируем собственные клетки пациента и вводим их обратно для того, чтобы получить противоопухолевый эффект. Это как раз работа с иммунно опосредованными клетками.
Если говорить про пассивную терапию, наверное, на сегодняшний день самой значимой вехой явилось создание ингибиторов контрольных точек, которые являются прорывными технологиями для лечения онкологических заболеваний. Например, в лечении меланомы их создание стало совершенно новой вехой, потому что раньше у пациента с метастатическим заболеванием пятилетняя выживаемость была не выше 15%, а после появления иммунотерапии для этой категории больных стало возможным добиваться результатов пятилетней выживаемости в 60%.
— Лечение какими самыми современными препаратами можно получить у вас в клинике?
— На сегодняшний день самыми современными препаратами являются иммунотерапевтические препараты, которые относятся к классу ингибиторов контрольных точек.
В норме у пациента есть собственная защитная иммунная система, которая выявляет патологически измененные клетки, в том числе опухолевые клетки с различными мутациями, и их уничтожает. Каждый день в нашем организме происходит множество мутаций, и наша иммунная система способна с ними бороться. Есть так называемые контрольные точки, которые препятствуют избыточной работе иммунной системы. Таким образом, наша иммунная система не атакует нормальные ткани организма. Ученые разработали лекарственные препараты, которые могут блокировать эти контрольные иммунные точки, и таким образом мы сознательно активируем иммунную систему на борьбу с онкологическим заболеванием.
— Что такое тогда моноклональные антитела?
— Моноклональные антитела — это белки, и по сути, современные иммунопрепараты — это и есть моноклональные антитела. Но в зависимости от того, на какие звенья мы влияем, это могут быть классические таргетные препараты, которые выявляют мишень в опухолевой клетке и на нее воздействуют или помогают лекарственному препарату попасть внутрь, либо блокируют специальные рецепторы, которые ограничивают действие собственной иммунной системы.
По сути, ингибитор контрольных точек — это моноклональные антитела, которые убирают так называемую защиту опухолевых клеток от иммунной системы и позволяют собственными силами организма активно бороться с онкологическим заболеванием.
Иммунотерапия: показания
— Какие есть показания к иммунотерапии?
— Наибольшую результативность такое лечение приносит у пациентов с метастатическими формами заболевания. На сегодняшний день иммунотерапия эффективно работает при меланоме, раке легкого, других метастатических заболеваниях.
Комбинации различных препаратов, в том числе химиотерапевтических вместе с иммунотерапевтическими, могут применяться при таких заболеваниях как холангиокарцинома — это опухоль из протоков желчных путей, это опухоли желудка, это различные лимфомы, это опухоли шейки матки.
Некоторые иммунотерапевтические препараты являются агностическими, то есть могут назначаться при выявлении микросателлитной нестабильности независимо от того, в каких клетках это микросателлитная нестабильность была выявлена.
— При каких видах раках иммунотерапию не применяют?
— На сегодняшний день нет успеха в применении иммунотерапевтических препаратов при таких заболеваниях, например, как саркома и опухоли центральной нервной системы. При этих заболеваниях, к сожалению, до сих пор не найдено точек применения этих современных препаратов. При всех остальных заболеваниях иммунотерапия может рассматриваться как один из компонентов лечения на различных этапах терапии у пациентов.
— Можно ли применять иммунотерапию при опухолях головы в рамках комбинированного лечения, при раке молочной железы и раке простаты?
— При опухолях центральной нервной системы иммунотерапия не применима. При опухолях головы и шеи, например, при метастатическом плоскоклеточном раке иммунотерапия может применяться в качестве самостоятельной линии лечения и в комбинации с химиотерапией. Получается, что при местнораспространенных заболеваниях, скорее, иммунотерапия не будет применяться, но при метастатических формах в качестве второй линии терапии иммунотерапия применяется.
При опухолях молочной железы применение иммунотерапии ограничивается той частью пациенток, у которых диагностирован трижды негативный рак молочной железы, и выявлена экспрессия PD-L1 рецепторов на поверхности опухолевых клеток.
При опухолях предстательной железы на сегодняшний день применяются противоопухолевые вакцины, например, Sipuleucel, которые также относятся к иммунотерапии, и на сегодняшний день, вероятно, это единственный применяющийся метод иммунотерапии при опухоли предстательной железы.
— Можно ли использовать иммунотерапию при гормонозависимых опухолях?
— Иммунотерапия не применяется при лечении гормонозависимых опухолей, потому что в исследованиях, в которых участвовали пациентки с гормон-позитивным раком молочной железы, не была показана достаточная эффективность иммунотерапии. Но исследования продолжаются, появляются новые препараты, возможно, когда-то появятся иммунотерапевтические препараты для этой группы пациенток.
— Если мы посмотрим на общее количество опухолей, какую долю из них можно лечить иммунотерапией?
— Если смотреть в общей популяции пациентов, которые получают лечение рака, наверное, можно сказать, но очень грубо, что до 30% пациентов имеют шанс получить на том или ином этапе иммунотерапевтическое лечение, может быть, не в качестве первого метода лечения, а в качестве последующих. Это достаточно большой процент пациентов, которые могут получать такое лечение, например, когда появились новые метастатические очаги и выявились вновь рецепторы и экспрессии рецепторов на поверхности опухолевых клеток.
До 30% пациентов имеют шанс получить на том или ином этапе иммунотерапевтическое лечение
— Можно ли применять иммунотерапию при лейкозах?
— Для группы гематологических заболеваний тоже разработаны различные иммунотерапевтические препараты, в частности, такие, как препараты-ингибиторы различных рецепторов на поверхности опухолевых клеток, и активная иммунотерапия, например, клеточная терапия. Однако возможности применения иммунотерапии при солидных опухолях на сегодняшний день гораздо выше. CAR-T терапия (Т-клеточная терапия) как активная иммунотерапия применяется при гематологических заболеваниях, но не применима при других солидных опухолях. Поэтому я думаю, что иммунотерапия гематологических и солидных опухолей будет развиваться параллельно, и в каждой области будут появляться новые препараты. Те препараты, которые используются сегодня для лечения солидных опухолей, не применяются для лечения гематологических опухолей.
Иммуногистохимические исследования
— Как определяют, когда можно применить таргетную или иммунотерапию?
— Чтобы врач мог разобраться, когда есть показания к иммунотерапии, а когда — нет, выполняются специальные исследования — иммуногистохимические исследования и молекулярно-генетические исследования. Для чего это нужно? Мы должны понять, есть ли рецепторы, которые необходимо заблокировать с помощью этих моноклональных антител, или нет.
Есть так называемая микросателлитная нестабильность опухолевых клеток, когда в клетке накапливается множество мутаций, повторяющихся нуклеотидов с разной длиной участков ДНК. В таких случаях иммунотерапия тоже может быть эффективна. Для этого доктор назначит необходимые иммуногистохимические окраски: в частности, это определение экспрессии белка, называемого PD-L1, на поверхности клеток, или назначит молекулярно-генетическое исследование для оценки микросателлитной нестабильности в опухолевой ткани.
Также когда проводится расширенное молекулярно-генетическое профилирование, в рамках такого большого, сложного исследования расшифровывается вся последовательность ДНК опухолевой клетки, и выявляется такой важный параметр, как мутационная опухолевая нагрузка, которая тоже может быть показанием к назначению иммунотерапии.
В зависимости от того, какие были получены результаты после иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования, врач может назначить моноиммунотерапию или иммунотерапию в комбинации с химиотерапевтическими препаратами.
При опухолях легкого при очень высоком уровне экспрессии белка PD-L1 моноиммунотерапия может сама по себе оказать достаточный эффект. Если пациент ослаблен и он не может переносить химиотерапевтическое лечение, тоже методом выбора будет назначение иммунотерапии. Если пациент подходит по своему самочувствию для интенсивной терапии, то ему, скорее всего, будет назначена химиоиммунотерапия — комбинация классических цитостатических препаратов и иммунотерапевтических препаратов.
— Как долго ждать результатов такой диагностики?
— В целом, стандартные сроки иммуногистохимического исследования не превышают 3-х рабочих дней. Если говорить про молекулярно-генетические исследования, то тут все будет зависеть от возможностей оборудования конкретной лаборатории. Например, в нашей лаборатории установлено оборудование, которое позволяет в течение суток уточнить статус микросателлитной нестабильности у пациента и по сути через сутки уже дать направление на лечение иммунотерапевтическими препаратами. Эта экспресс-технология позволяет пациентами уложить диагностику в трое суток с момента биопсии метастатического очага или биопсии первичной опухоли.
Иммунотерапия: что это такое и последствия
— Как проходит курс лечения иммунотерапией или таргетной терапией? Чего ждать пациенту?
— Иммунотерапия или таргетная терапия, как правило, — это внутривенное введение лекарственных препаратов. Первое введение может быть от 60 до 90 минут, оценивается отсутствие реакции непереносимости, острых аллергических реакций на введение таких лекарственных препаратов.
При хорошей переносимости последующие введения занимают около 30 минут. Лечение похоже на обычную химиотерапию, но переносимость такой терапии совершенно иная и мы ждем совершенно других нежелательных явлений, не таких, каких мы ждем при проведении классической химиотерапии.
Побочные эффекты при иммунотерапии обусловлены потенциальным влиянием на здоровые органы и ткани — это так называемые аутоиммунные реакции, когда наши собственные иммунные клетки начинают быть нацеленными не только на лечение и уничтожение злокачественных клеток, но и могут повреждать собственные здоровые клетки и ткани организма. И в таких ситуациях доктора обращают особое внимание на железы внутренней секреции, потому что это достаточно частое явление, когда железы внутренней секреции, такие как гипофиз, щитовидная железа, надпочечники, могут поражаться собственными иммунными клетками или происходит поражение легочной ткани.
Доктор, который проводит иммунотерапию, должен знать о типичных побочных эффектах и предупредить пациента, какие симптомы могут быть тревожными, чего стоит ожидать, когда стоит беспокоиться и когда нужно получить срочную консультацию врача, чтобы вовремя предотвратить эту иммуно опосредованную реакцию.
— Если таргетная терапия проводится одновременно с химиотерапией, каких побочных эффектов стоит опасаться?
— Побочные эффекты от проведения химиотерапии будут другими, и это связано с механизмом действия. Как работает химиотерапия? Химиотерапия или классические цитостатики нарушают процесс клеточного деления путем нарушения различных этапов деления опухолевой клетки и оказывают прямое повреждающее действие.
Когда мы говорим о механизмах действия иммунотерапевтических препаратов, то все побочные эффекты связаны с тем, что собственные иммунные клетки повреждают нормальные ткани организма. И если уж совсем по-простому сказать, то тяжесть и выраженность побочных эффектов при иммунотерапии существенно меньше, чем при классической химиотерапии, как и вероятность развития побочных эффектов.
Сколько длится иммунотерапия?
— Сколько в среднем длится курс лечения распространенных опухолей?
— Самый распространенный интервал лечения — один раз в три недели. Обычно, даже при достижении максимального ответа (максимальный ответ — это когда, например, даже при метастатическом заболевании полностью исчезают метастатические очаги) это лечение все равно продолжается суммарно до двух лет. Почему так? Потому что, во-первых, механизмы работы иммунотерапевтических препаратов несколько иные, во-вторых, эффект не такой быстрый, как при лечении цитостатическими препаратами (химиотерапией).
Первое контрольное исследование после того, как были назначены иммунотерапевтические препараты, назначается не ранее, чем через три месяца, потому что для того, чтобы иммунные клетки начали повреждать злокачественные опухолевые клетки, необходимо время. Сначала блокируются рецепторы, активируется иммунная система, она приходит в зону опухолевых клеток, и в определенный момент иммунные клетки начинают убивать раковые клетки.
При первом контрольном исследовании существует такое понятие, как псевдопрогрессирование, когда на контрольном исследовании видно, что размеры опухоли увеличились по сравнению с тем, что было до лечения. Это не значит, что иммунонаправленная терапия не работает. Это говорит, скорее, об обратном. Такое псевдопрогрессирование связано с тем, что опухолевая ткань инфильтрируется (то есть пропитывается) — туда проникают иммунные клетки и объем тканей становится больше.
Настоящее прогрессирование нужно подтверждать последующим дополнительным радиологическим исследованием, либо с помощью ПЭТ КТ, либо с помощью компьютерной томографии. При первом прогрессировании иммунотерапевтическое лечение не отменяется, потому что на самом деле это может быть именно отражением эффективности назначенной терапии.
— Может ли у пациента со временем уменьшиться чувствительность к препаратам таргетной терапии?
— Да, конечно, такое может возникнуть. Очень часто таргетные препараты назначаются одновременно с химиотерапией. Таргетные препараты направлены на пул клеток с определенными молекулярными изменениями и они уничтожают эти клетки. Но так как опухоль может быть гетерогенной (содержать разные раковые клетки), плюс в части клеток в дальнейшем могут происходить мутации, то остаются те клетки, которые не попали в поле действия таргетной терапии. И поэтому мы влияем уже на другие клетки изменением стратегии лечения, назначением новых таргетных препаратов.
Именно поэтому полезно проведение повторной биопсии метастатических очагов, которые либо невосприимчивы к назначенной терапии, либо вновь возникли. В такой ситуации повторно берут биопсию, определяют экспрессии различных рецепторов и дополнительно проводят молекулярное генетическое профилирование на вновь возникшие мутации в опухолевых клетках, которые могут стать новой мишенью для назначения уже другой терапии для этого пациента.
Эффект иммунотерапии
— Может ли излечить от рака современная иммунотерапия?
— Раньше было сложно говорить о достижении полного ответа. Полный ответ — это когда исчезает первичная опухоль и вместе с ней исчезают метастатические очаги.
С появлением иммунотерапевтических препаратов у пациентов с метастатическим раком легкого, меланомами, метастатическим раком толстой кишки появились шансы получить полные ответы на проводимое лекарственное лечение. Это значит, что без хирургии и лучевого лечения — только с помощью лекарственных препаратов — некоторые пациенты полностью избавляются от заболевания.
Конечно, до сих пор не существует панацеи и лекарственного препарата, который можно было бы давать всем пациентам и надеяться на то, что он сработает у всех 100% пациентов. Но тем не менее, назначение современных лекарственных препаратов существенно повысило шансы излечиться от некоторых заболеваний, от которых раньше не было вообще никакого эффективного лечения. Поэтому можно сказать, что иммунотерапия совершила прорыв в лечении онкологических заболеваний.
Если посмотреть на те исследования, которые идут сейчас, то только за прошлый год в онкологии было исследовано более двухсот различных молекул. О чем это говорит? О том, что ученые во всем мире ищут новые точки применения различных лекарственных препаратов, в том числе новые классы лекарственных препаратов и я думаю, год от года, будут появляться новые лекарственные препараты, которые покажут свою высокую эффективность у пациентов с метастатическим заболеванием.
В лечении таких серьезных болезней у нас существуют, как минимум, две цели:
- продлить человеку жизнь,
- улучшить качество жизни таких пациентов.
Ведь сегодня пациенты живут, например, с диабетом, артериальной гипертензией. Да, это хронические заболевания, от которых сегодня практически нет шансов избавиться. Но тем не менее, пациенты, как хронические больные, получают лекарственные препараты. Так и сегодня при некоторых видах онкологических заболеваний есть возможность вести болезнь как хроническую и держать ее под контролем. Разве это не самая главная цель?
Иммунотерапия: цена
— Какой порядок цен на цикл лечения иммунотерапией?
— Возможности иммунотерапевтических препаратов достаточно широкие, но есть определенные ограничения в части стоимости. Это не дешевое лечение, и один цикл лечения иммунотерапевтическими препаратами начинается от 400 тысяч рублей один раз в три недели и может доходить до 1,5 миллионов рублей один раз в три недели. Это связано, в том числе, с необходимостью длительного применения таких лекарственных препаратов, и суммарная стоимость может оказаться достаточно высокой.
— Как влияет сложность лечения на его стоимость?
— Различные медицинские процедуры могут иметь различную степень сложности. Например, при лечении химиотерапевтическими цитостатическими препаратами, таргетными препаратами, иммунотерапией степень сложности будет зависеть от трудозатрат медицинского персонала: сколько времени необходимо медицинской сестре, насколько высока сложность приготовления цитостатических препаратов или иммунопрепаратов.
Например, в нашей клинике организовано централизованное приготовление цитостатиков. У нас существует цитостатическая аптека, в которой работают специально подготовленные фармацевты, которые готовят лекарственные препараты. Одна ситуация, когда пациенту вводится монохимиотерапия – это один лекарственный препарат, который не несет высоких трудозатрат работы фармацевта, медицинских сестер и врача. Другое дело — лечение комбинированной терапией в течение нескольких дней, когда используется несколько лекарственных препаратов, очень высокие трудозатраты работы фармацевтов, медицинских сестер в процессе наблюдения при проведении такого лечения. Это все отражается на категориях сложности, которые используются при расчете стоимости лечения пациента.
Клиника иммунотерапии
— Какую часть работы перед поездкой можно сделать удаленно?
— У нас существует формат онлайн-консультаций для пациентов. Доктор-онколог перед самой консультацией изучает все медицинские документы пациента. И если у пациента выполнены различные радиологические исследования, получены изображения МРТ, ПЭТ КТ, доктор тоже их изучает, и на онлайн-консультации определяются дальнейшие шаги.
Часть вещей можно сделать по месту жительства, прислать к нам документы и потом уже договориться о визите пациента в клинику для проведения лечения. Если необходимые молекулярно-генетические исследования уже были выполнены, то доктор уже на онлайн-консультации сможет подобрать оптимальный режим терапии и пригласить пациента на лечение к нам в клинику.
— Расскажите про сами препараты: как они к вам попадают, кто их разрабатывает и существуют ли перебои с препаратами из-за рубежа?
— Сегодня препараты для таргетной иммунотерапии есть в достаточном количестве. Мы работаем с официальными дистрибьюторами, которые поставляют нам эти лекарственные препараты иностранного производства, международных фармацевтических компаний.
Для тех препаратов, которые, например, не зарегистрированы на территории Российской Федерации, существует механизм назначения препаратов индивидуально и ввоз индивидуально под каждого пациента. Мы получаем индивидуальное разрешение Министерства здравоохранения и ввозим лекарственный препарат для каждого конкретного пациента. Несмотря на то, что появляются различные российские биоаналоги, мы, тем не менее, продолжаем применять оригинальные лекарственные препараты для лечения наших пациентов в клинике «Хадасса».
— Приведите, пожалуйста, успешный пример лечения пациента при помощи иммунотерапии из вашей практики.
— В нашей клинике наблюдается одна из пациенток, которая до обращения к нам получила несколько линий лекарственной терапии и имела непрерывно прогрессирующее течение заболевания. Одна линия терапии меняла другую, но эффекта от проводимого лечения не было.
Уже более двух лет назад мы провели пациентке диагностику, ей была назначена иммунотерапия лекарственным препаратом «Пембролизумаб (Китруда)». На сегодняшний день пациентка с таким достаточно серьезным заболеванием, как рак тела матки, получила уже суммарно больше двух лет иммунотерапии и до сих пор находится в ремиссии. Иммунотерапия дает шанс пациентам с метастатическим заболеванием найти свою правильную терапию и избавиться от рака. Будем надеяться, что дальше все также будет хорошо, и продолжим наблюдать нашу пациентку.
Интервью записано 10 мая 2023 года.
Беседовал наш коллега Максим Троянский специально для национального портала медицинского туризма RussianHospitals.
Подать заявку на лечение или консультацию с доктором Горнастолевым Дмитрием Игоревичем можно на портале RussianHospitals, заполнив форму обращения.
